| 性激素的临床应用 |
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鉴于激素的性质，药用影响面广，反应多样化，各种合成激素的不同结构会影响疗效，剂量的不同和用药时间的不同，效果又不相同，加上病人的病情不断变化，使激素的临床应用更复杂化。 {(请记住我们的网址(WW W.８５５５２２２.com)(WWW.９１91zn.cn)}为了提高疗效首先必须了解病情，以明确诊断；其次对选用制剂的性能、效能和剂量要熟识，用药时的目的要明确；对每种制剂的作用和不良反应要有所了解，对每个病人都要有针对性的规划；根据效果不断地修订和充实诊治方案。现将常用性激素治疗的几种疾病，分别就其应用激素的目的，适用的制剂和方法，以及其不良反应等加以讨论。
(一)功能性月经失调
包括功能失调性子宫出血病(功血)、闭经、月经稀发或长期无排卵。临床表现；主要为无规律性的子宫出血，月经稀少或闭经，出血量可多可少，周期和经期长短不一。对应用性激素的要求是达到月经周期的恢复，年轻患者的最终治疗目标是排卵功能的恢复。治疗方法可以按需要分三个阶段：止血、调周期及促排卵，但可根据个体需要选择阶段用药方法。
1-止血法：对无排卵功血患者出血阶段的治疗方法有两大类。
(1)孕酮类止血法：所采用的激素主要为孕酮类制剂，因能改变增生期或增生过长的子宫内膜及其血供结构成为类分泌期子宫内膜的结构而止血。药物的即时效果需要求于8—24小时内，使流血量明显减少，最好子3小时内能见成效，48～72小时内血止。至于维持止血时间的长短，则取决于根据个体当时的情况而选用的制剂的效能和剂量，其主要疗效是在停药后，内膜能较完整地脱落，发挥其类似生理性月经血止的效果，并有利于下周期子宫内膜的生长和使H—P-O轴功能出现正常的反馈作用。然而，无论其内源性雌激素水平的高低，第一次撤药性出血和脱落的内膜都比较多，开始3天出血量必然增多，一般5—7天净。出血量的多少，则与当时所脱落内膜的厚度和流血机制有关。鉴于停药后即将出现的较多的撤药性出血，因此在选用孕酮制剂时必须考虑到患者当时全身情况，特别是贫血程度，而选择使出血量较少和药效时间长的制剂。孕酮撤药性出血过多时不宜用雌激素止血，但可用丙酸睾酮l一2支以减少出血量，亦可用其他止血剂如抗纤溶制剂或前列腺素合成酶抑制剂等。紧急处理可以刮宫止血。
1)大量出血止血法
炔诺酮(妇康片)：属19一去甲基睾酮类，止血效果较好，撤药性出血量较少，但对肝功能影响较大。用法5mg每8小时一次，口服。若流血量太多，开始可用5～10mg每3小时一次，共2～3次。当流血量明显减少时可改用每8小时一次，应在3天内血止，随后服量逐渐递减，每3天减量一次，每次减1／3量，每天2．5—5mg为维持量。血止20天后停药，等待撤药性出血。
甲孕酮(安宫黄体酮)：虽属孕酮衍生物，但具轻度雄激素作用，对内膜的作用与炔诺酮相仿但略逊，然不良反应较轻，对肝功能影响少。剂量6mg每8小时一次，口服。若出血较多，开始可用10mg每3小时一次，2—3次后改用每8小时一次，递减法同炔诺酮，4～6mg每日口服一次为维持量。
单用孕酮止血期间，可能出现突破性出血，可每日加服EE 0．005mg或乙烯雌酚O．125mg。
已酸孕酮250mg与戊酸雌二醇5mg针剂(I号避孕针)联合用，其效能可达10～14天。因系长效制剂，药效起始较慢，若第1次与复方黄体酮1支合并注射，即可达到迅速止血的效果，10天后再肌注I号避孕针一次，半月后将出现撤药性出血。
2)持续时间较长的少量出血止血法。可直接采用短期孕酮调节法，方法简单。
孕激素疗法：安宫黄体酮10mg，每日口服一次，共10天。适用于子宫内膜不太厚，子宫正常大小者，对内源性雌激素水平正常者，可每4周重复一次。
炔诺酮5mg，每日口服一次，共10次，适应证同上。
孕激素合并雄激素疗法：可减少撤药性流血量，适用于子宫内膜较厚，子宫较饱满者，青春期和育龄妇女可列为阶段性短期应用。更年期无排卵功血患者，由于不要求恢复排卵功能，应用的周期可以较长，特别伴有子宫小肌瘤者。周期性内膜脱落，既可以减少流血量又能抑制肌瘤的增大，对中枢有反馈调节作用。
安宫黄体酮lOmg，每日口服一次，与甲基睾酮(5～10mg，含舌下)合并使用，每日一次，共10天。
黄体酮10mg+丙酸睾酮10mg，每日肌内注射一次，5—7天。
孕、雄、雌激素合并疗法。三合激素(黄体酮12．5mg、苯甲酸雌二醇1．25mg、丙酸睾酮25mg)肌内注射，每日一次，3—5天。适应证同上，并用于伴内源性雌激素水平偏低者。
(2)雌激素止血法，雌激素口服制剂反应大，如恶心、呕吐，对较大量子宫出血患者，所需的剂量又大，若改用针剂，虽可减轻反应但需数小时注射一次，增加了麻烦。因此对大量出血者，选用孕激素较为合适。此外尚需注意到雌激素对有排卵月经过多或孕酮类撤药性的大量出血无止血作用，除非增加用药量10—20倍。对内源性雌激素偏低、内膜薄、子宫正常或偏小、青春期和希望保存生育能力的患者，雌激素有一定的优点。较大量出血可选用如下药物。
已烯雌酚2mg，每8小时一次，口服，2—3天内血止后，每3天按’1／3量逐渐递减到1—2mg，每日一次，维持至血止20天停药。若恶心呕吐剧，可改用苯甲酸雌二醇肌内注射。
苯甲酸雌二醇2mg，每6～8小时一次肌内注射，2—3天血止后按1／3量每3天递减一次，到每天1一2mg时，可改用已烯雌酚口服，至血止20天停药。
雌酮硫酸钠(premarin)；据报道每4小时静脉注射25mg，在第2次剂量后24小时64％患者血止(P<O．05)，一般用药不超过6次。止血后用雌、孕激素周期疗法。
单用雌激素止血后，继之用雌、孕激素周期疗法。
2．调节周期疗法，这是各种月经失调，包括功血止血后、月经稀少和原、继发闭经都必须采用的治疗方法，按病情、当时的子宫特别是内膜的情况、年龄和近远期的治疗目的，综合考虑后选择任何调节方法过渡性或连续性地使用。
(1)替代量周期疗法；一般顺序用雌、孕激素，模仿正常月经周期的剂量和时间。常用的雌激素，如己烯雌酚1mg／晚，后期加孕酮类制剂10mg／晚，5—10天。在治疗期可使子宫内膜有类似正常周期的变化和按时撤退出血，虽下周期H—P—O轴的功能可能有反馈作用，但在用药期间对卵巢则具有抑制作用，因此不宜长期连续使用，一般以3个月为一疗程，停药后在下丘脑一垂体轴调节下可能卵巢会恢复排卵功能。此种疗法适用于功能性子宫出血病止血后和闭经病例，包括子宫发育不全、反馈机制失调以及精神性闭经等。
(2)大剂量倒序疗法：如复方炔雌醚，内含炔雌醚2～3．3mg及氯地孕酮12—15mg。由于炔雌醚药效时间较氯地孕酮长，服药后首先是雌、孕激素合并的作用，约10天后当氯地孕酮作用消失时即出现撤药性出血，而炔雌醚的作用可长达3个月左右。因此对子宫内膜发育欠佳者，第1次服药后可能无撤退性出血，第2次服药后才见类月经样出血，适用于子宫发育不全或高促性腺激素的闭经者。
(3)全周期雌、孕激素合并疗法：未经雌激素作用的子宫内膜即加用孕酮会使内膜出现不成熟的分泌反应，导致内膜薄，出血少，同时抑制了卵巢的排卵功能。制剂如避孕药(口服)类药物，适用于子宫内膜增生过长、月经不规则或过多者。
(4)后半期雌、孕激素合并疗法：使用方法是在经前肌内注射复方黄体酮5—7支，三合激素3～5支或口服仿黄体期激素量的各种雌、孕激素，合并应用约10天，其目的是使子宫内膜按期脱落以防其过度增生，并具有调节下丘脑一垂体轴的反馈机制，可能于下周期出现自然排卵，适用于有足够雌激素的无排卵型月经失调者。
(5)低剂量雌激素的雌、孕激素顺序疗法：常用的剂量约等于己烯雌酚0．25mg／晚，20天，后期加孕酮5～10天。少量雌激素能增强垂体对GnRH的反应，从而促使卵泡成熟，导致有些病例在服用雌激素阶段即出现双相基础体温。适用于下丘脑一垂体功能不足的闭经。
(6)低剂量雌激素周期疗法：此疗法是通过增加垂体对GnRH的敏感性，从而改善下丘脑一垂体功能，以促使卵巢恢复排卵功能。若无排卵一般撤药性出血量较少。适用于垂体功能低落的闭经，其优点在于无孕酮对雌激素的对抗作用。缺点在于若未能使卵巢排卵功能恢复，长期无对抗性的雌激素亦能使子宫内膜增生过长以及腺型增生过长等。为了防止上述变化或癌变，应间隔使用孕酮使子宫内膜能按计划脱落。
3．促排卵法：一般都认为排卵是要求妊娠者所需要，至于治疗月经失调者，特别是未婚妇女是否需要达到恢复排卵功能，意见尚不一致。正常月经属排卵型的。若在恢复排卵前即停止治疗，往往旧病容易复发，特别是功能性子宫出血病者。因此作者认为治疗月经失调时，都应以恢复排卵为最终目的。
应用性激素(雌、孕激素)通过对下丘脑一垂体反馈功能的调节，亦能促使排卵，特别在停药后。其他常用的促排卵药物有氯蔗酚胺，HMO、HCG或GnRH。
(二)避孕
避孕的方法主要分机械性工具避孕和性激素的抑制排卵法两种，本书只对性激素避孕法的原则略加以讨论。
1．性激素的避孕作用：性激素避孕药物是一种含有雌激素和孕激素的综合制剂，其又可分为短效、长效口服药和针剂、附激素工具及皮下埋殖4类。其主要作用是抑制排卵，通过下丘脑一垂体中枢以抑制促性腺激素的分泌，孕激素抑制LH的分泌，雌激素则抑制FSH的分泌。具有主要避孕效能的是雌激素，它尚有其他两种作用，即稳定子宫内膜以防止不规则脱卸和通过受体以加强孕酮的作用，从而减少孕酮的用量。孕酮能使子宫颈粘液增厚，精子不易穿透，同时也影响输卵管的蠕动，在与雌激素的联合作用下使内膜不利于受精卵的着床。
2．避孕药的种类和剂量；我国目前常用的有以下几种：
(1)短效口服避孕药：由于其高效，剂量小，是一种最安全的避孕药，每晚服一次，月经周期第5天开始，连服22天。
复方炔诺酮片1／4片l EE 0．035mg，炔诺酮0．625mg。
复方炔诺酮片1／8片; EE O．03mg，炔诺酮0。3mg。
复方甲地孕酮片1／4片：EE 0．035rag，甲地孕酮1mg。
复方18一甲短效片：EE 0．03mg，18一甲基炔诺酮O．3mg。
(2)长效口服避孕药
复方18一甲长效片：炔雌醚3mg，18一甲基炔诺酮12mg。
复方炔雌醚片。炔雌醚3．3mg，氯地孕酮15mg。
复方炔雌醚半量片：炔雌醚2mg，氯地孕酮12mg。
(3)长效避孕针：第一、第二次用药相隔10天，随后每月肌内注射一次
复方已酸孕酮：戊酸雌二醇5mg，己酸孕酮250mg。
复方庚酸炔诺酮：戊酸雌二醇5mg，庚酸炔诺酮80mg。
(4)探亲片：供短时期探亲时服用。
炔诺酮片：含炔诺酮5mg。当晚开始，连续每晚一次，共10—14天。
甲地孕酮片：含甲地孕酮2mg。性交前6—8小时服一片，每晚1片，探亲结束翌晨加服1片。
医工“53"、“B”A环失碳酯7．5mg，其雌激素活性为乙炔雌二醇，无孕激素活力，其主要作用机制是抗着床。房事后服1片，翌晨加服1片。每月服药总量不得少于12片。
醋炔醚片：含60～80mg。探亲前服1片可避孕2周，2周后继服短效避孕药18一甲基炔诺酮3mg，房事后1片，服法同炔诺酮片
甲醚抗孕丸：含醋炔醚0．8mg，醋甲地孕酮0．5mg。探亲前1～2天1粒，每次房事后服1粒。
(5)皮下埋殖：18一甲基炔诺酮36mg×6=216mg，每日释放20gg，效能达5年。
(6)含孕酮T形宫内节育器(IuD)：纵臂内含孕酮38mg，每日释放65gg，每年更换一次。
3．避孕激素的安全问题：避孕激素的不良反应与所用激素的种类和剂量有直接的关系。剂量越小，特别是雌激素，则不良反应越少，越安全。大量研究资料证明采用炔雌醇0．05mg以下的制剂较为可取。我国目前通用的口服避孕药内炔雌醇含量皆在0．03～0．035mg，远在安全阈之下，因此其不良反应极为罕见，且皆具有高效避孕率，约98％一99％。所选用的孕酮配伍中，以炔诺酮撤药性出血量最少，这种避孕方法适用于35—40岁以下健康，月经正常的妇女。患心血管、肝、肾、肿瘤疾病者禁用，吸烟过多者亦在禁忌之内。在服药期间可能出现突破性出血，一般在服用2—3周期后出血可能自止。止血一般给予炔雌醇(EE)0．005mg／d，短时间服用。若出血发生在疗程结束前几天，可停药使月经提早来潮，或加服孕酮，如安宫黄体酮2mg，或炔诺酮0．625mg，l-2片，共4—5天。这类患者，停服后可能出现闭经，一般在6个月内能自然恢复正常。若经治疗而仍闭经达1年以上者，应进一步寻找引起闭经的其他原因。
(三)反复或习惯性流产
因黄体不足而流产或重复性自然流产者，曾采用月经后半周期的激素替代疗法，即排卵后补充雌激素如炔雌醇0．025～0．05mg加安宫黄体酮8～10mg，共10天，用以改善内膜环境以利于受精卵的着床和正常发育，效果良好。若在受孕后已出现先兆流产症状者，往往胚胎发育欠佳，虽经卧床休息和用大量孕酮治疗，因为时过晚，效果差。但在胚胎分化期雌激素对胎儿的正常发育不无影响，现已用黄体酮或HCG治疗。
(四)性早熟
性成熟在8足岁以前者称为性早熟。导致性早熟的病因甚多，必须严格加以鉴别，然后按指征施治。应用孕激素疗法，主要是针对真性体质性性早熟，要求达到抑制下丘脑一垂体轴的功能，使其回归到发育前水平，使卵巢功能停止。临床上表现为月经停止，乳房停止发育和萎缩，但阴毛情况无明显变化，阴道脱落细胞显示雌激素水平低落。孕酮用量开始可肌内注射100～200mg／周或口服安宫黄体酮8mg，每日2～3次，以达到抑制卵巢功能为标准。随后逐渐减量，在阴道脱落细胞涂片的监测下增减孕酮的用量，达最低维持量，以免对肾上腺产生不利的抑制作用，忌时服时停。crowley等在1981年报道用长效促性腺素释放激素，通过对垂体的脱敏作用(降调节)以治疗性早熟，对此疗法的利弊值得进一步阐明。国外有报道用安宫黄体酮400mg，每3个月一次为维持量，肌内注射或口服，按个别患者的具体情况而定。治疗一般维持到接近青春期年龄止。
(五)卵巢功能衰退
可发生在各个年龄，可采用激素替代疗法。
1．卵巢发育不全；临床表现为原发闭经，无第二性征，阴道脱落细胞以中、底层为主，促性腺激素水平偏高，子宫内膜对性激素反应正常。应用雌激素的目的：①发育女性第二性征；②促使骨骼的生长成熟和骨骺的融合。对伴有性染色体异常身材偏矮者如特纳综合征患者，使用雌激素的目的是促使骨骼增长，使骨龄与年龄更接近。雌激素的用量一般采用与乙烯雌酚lmg等效的各种制剂，每晚口服一次，共20—25天，于最后10天每天加安宫黄体酮10mg。每6个月复查骨骼及其他性发育情况。对身材高，指距大于身长者，为了促使骨骺迅速愈合，可适当地在周期疗法中增加雌激素的用量。每6个月复查骨骺x线片，直到骨骺接合为止。
2．去卵巢综合征t在生育年龄发生卵巢功能衰竭，如经妇科手术双侧卵巢切除、放射治疗后，或无反应卵巢和卵巢早衰等，以及因垂体功能低落如席汉综合征，都需要雌激素替代疗法，以维持其第二性征并防更年期综合征和骨质疏松等现象的发生。处理需按各种不同对象的需要和目的而有所差异。总之，要选用各种最低有效量和剂型，如口服合成雌二醇，后期加黄体酮的周期疗法，亦可采用低雌激素为配伍的小剂量避孕药。
3．更年期综合征；为卵巢功能在迅速衰退的过程中由于缺乏性激素而出现的临床征象，如闭经伴有潮红，乳房和其他靶器官如阴道和外阴的萎缩等，对全身影响较为突出的是骨质疏松，尚有心血管疾病增多等。更年期综合征是雌激素替代疗法的主要对象。在剂量方面，学者们普遍主张用最低有效量，如雌酮硫酸钠(premarin)0．3—0．625mg／d，或己烯雌酚0．25mg／d，许多作者都建议加用适量的孕酮较为安全，特别在更年期早期以及在治疗过程中出现乳房胀痛者。我国使用的国产环戊醚乙炔雌三醇(E3醚)临床效果良好，症状改善达90％以上，不良反应少而轻。但对子宫内膜和乳腺的影响应予重视，有作者主张定期加用孕激素，每日口服2～5mg。凡不宜用雌激素治疗者可改用孕酮如安宫黄体酮，每日口服2mg，或肌内注射安宫黄体酮，每3个月150mg，对轰热、潮红、出汗等症状有效，但对阴道萎缩、干燥等无效，对后者可酌用少量雌激素冷霜或栓剂，收效快且能持久。
(六)子宫内膜异位症
在对本症的各种治疗中，采用类固醇性激素治疗的目的是，改变子宫内膜包括异位内膜成为蜕膜样伴有少量腺体的退行性变，以减少流血量，从而控制病灶的发展。自70年代后期临床上普遍采用雌、孕激素合并制剂治疗。选用低雌激素成分与导致流血量较少的孕酮类炔诺酮为配伍的制剂较为合适，服法有：①用假孕法，即每晚服1粒，连续6—12个月。在治疗过程中出现突破性出血时，则需加服少量雌激素数天或增加日服量，达每次2粒。②同一般避孕周期疗法，每天1粒，每月服22一25天，经后第5天再开始第二个周期。
(七)子宫内膜增生过长和子宫内膜癌前期
1．孕激素的作用：孕酮使子宫内膜在雌激素作用的基础上转化为分泌期，随着剂量的增大和用药时间的延长，进而使之呈退化变，腺体减少，上皮萎缩，间质从蜕膜前期逐渐形成纤维化，内膜变薄，缺少分裂象。孕酮属强抗雌激素制剂。①激活17β一羟类固醇脱氢酶和异构酶，使雌二醇转变为雌酮而迅速从细胞排出；②抑制雌激素受体的增加而减少雌激素对靶器官的作用，③通过抑制有丝分裂和抗生长从而抑制肿瘤细胞的复制，达到预防子宫内膜癌的发生。
2．孕激素疗法
(1)单纯型：增生过长患者，可每日给予安宫黄体酮10mg口服，共10天，对青春期或生育年龄妇女加用促排卵法，要求达到排卵功能恢复为止，更年期患者可连续应用到绝经。
(2)复杂型和不典型增生过长(癌前期)。皆属复杂型增生过长，因具恶性潜能，以往多切除子宫以绝后患，希望保留生育功能者方用孕激素治疗。近年因人工合成孕激素的良好疗效，国内对年轻腺瘤型增生过长患者采用药物治疗，对不典型增生过长、希望生育者也用大剂量孕酮试治，但治疗前应作分段刮宫，以免漏诊。
1)复杂型增生过长的孕酮疗法：安宫黄体酮10～30mg／d，20～22天，3个周期后随访子宫内膜，若病变依旧则按不典型增生过长相仿的方法治疗。
2)不典型增生过长的孕酮疗法。①安宫黄体酮20～40mg／d，3～6个月，②安宫黄体酮100mg／周，肌内注射，共4周，继而400mg／月，共5个月；③己酸孕酮500mg，肌内注射，共4周，以后lg／月，共5个月。治疗时应随访子宫内膜，以了解其恢复情况和是否复发。
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